Cukrzyca typu 2 a zaburzenia lipidowe – co jest skutkiem, a co przyczyną?

Autor: lek. Bartosz Krzowski, dr hab. n. med. Paweł Balsam

Cukrzyca typu 2 jest częstą i poważną chorobą metaboliczną. Ocenia się, że schorzenie to dotyka 415 milionów osób na świecie.

Co istotne, liczba ta stale rośnie. Według szacunków w 2040 r. może osiągnąć wartość 642 milionów na świecie [1]. Cukrzyca typu 2 prowadzi do poważnych powikłań narządowych, istotnie wpływających na długość i jakość życia pacjentów. Jest również dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Główne mechanizmy za tym stojące to przyspieszenie procesów aterogenezy i upośledzenie funkcji nerek. Europejskie wytyczne diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych z 2021 r. wszystkich pacjentów z rozpoznaną cukrzycą oceniają jako chorych co najmniej wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [2].
Chorzy na cukrzycę typu 2 z uszkodzeniami narządowymi lub innymi czynnikami ryzyka (lub cukrzycą typu 1 trwającą ponad 20 lat) są zaliczani do grupy bardzo wysokiego ryzyka. Chorzy z rozpoznaniem cukrzycy typu 2 po przebytym ostrym zespole wieńcowym i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka znajdują się już w grupie ekstremalnie wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Kolejnym częstym i bardzo istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych są zaburzenia gospodarki lipidowej. Skutkują one odkładaniem się nadmiaru lipidów w ścianie naczyń krwionośnych, prowadząc do powstania blaszek miażdżycowych. Wartość prognostyczną zaburzeń lipidowych i ich wpływ na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno tych śmiertelnych, jak i niezakończonych zgonem uwzględniono w modelach SCORE-2 i SCORE-2-OP. Odkładanie się złogów lipidowych w ścianie tętnic jest poważnym czynnikiem ryzyka destabilizacji i pęknięcia blaszki miażdżycowej, co skutkuje odsłonięciem jej nekrotycznego rdzenia.
Efektem tych zdarzeń jest aktywacja kaskady krzepnięcia prowadząca do formacji skrzepliny w miejscu erozji blaszki miażdżycowej i wystąpienia niedokrwienia tkanek zaopatrywanych przez daną tętnicę. Najpoważniejsze skutki to ostry zespół wieńcowy (w przypadku zajęcia tętnic wieńcowych), udar mózgu (w przypadku tętnic zaopatrujących ośrodkowy układ nerwowy) oraz ostre niedokrwienie kończyn dolnych.

Co istotne, oba wyżej wymienione zaburzenia metaboliczne (cukrzyca typu 2 oraz dyslipidemia) często ze sobą współistnieją i wzajemnie nasilają swoje mechanizmy patofizjologiczne. U znacznej części otyłych pacjentów obserwuje się współwystępowanie obu tych nieprawidłowości metabolicznych. Cukrzyca typu 2 w istotny sposób przyczynia się do wystąpienia zaburzeń gospodarki lipidowej. Jednym ze skutków insulinooporności i względnego niedoboru insuliny jest dyslipidemia aterogenna. Ten stan polega na nieprawidłowo wysokich stężeniach triglicerydów, którym towarzyszą obniżone stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (high-density lipoprotein cholesterol – HDL-C) i zwykle podwyższone stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C).
Efektem tego jest istotnie przyspieszone formowanie się blaszek miażdżycowych. W cukrzycy typu 2 występują podwyższone stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości (very-low-density lipoprotein – VLDL), których obecność skutkuje powstaniem aterogennych remnantów i tym samym progresją remodelingu naczyń na podłożu miażdżycy. Obserwowany jest wzrost stężenia apolipoproteiny C-III (apo C-III), który prowadzi do spowolnienia usuwania triglicerydów z osocza i w rezultacie podwyższenia ich stężenia [3, 4]. Na aterogenny profil lipidowy w cukrzycy typu 2 składają się przede wszystkim podwyższone stężenia triglicerydów, małych gęstych LDL, małych gęstych HDL oraz apolipoproteiny B (apoB), co prowadzi do przyspieszenia progresji zmian miażdżycowych. Istotną rolę w ich powstawaniu stanowi właśnie apoB, odpowiedzialna na gromadzenie lipidów w ścianie naczyń krwionośnych. Główną rolę w procesie aterogenezy przypisywano frakcji LDL-C, jednak należy zaznaczyć, że cząsteczki triglicerydów, VLDL, chylomikrony i ich remnanty również mogą zawierać na swojej powierzchni apoB. Z tego powodu coraz większą uwagę przypisuje się stężeniom nie-HDL-C, a nie jedynie cząsteczkom LDL-C. Wartości nie-HDL-C i apoB powinny stanowić dodatkowy cel terapeutyczny.

Do redukcji ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych konieczne jest szybkie osiągnięcie docelowych stężeń w zakresie poszczególnych frakcji cholesterolu. Pierwszorzędowy cel terapeutyczny w dalszym ciągu stanowi optymalne stężenie LDL-C, ale obecnie coraz większą rolę przypisuje się wartościom nie-HDL-C. Dokładne stężenia są uzależnione od ryzyka sercowo-naczyniowego danego pacjenta. U chorych z cukrzycą typu 2 i dyslipidemią zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego zaleca się redukcję stężenia LDL-C o minimum 50% w stosunku do wartości wyjściowej i utrzymanie wartości LDL-C < 70 mg/dl. W grupie chorych bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego również należy dążyć do redukcji LDL-C minimum o połowę w porównaniu z wartością wyjściową, ale docelowe stężenie powinno wynosić < 55 mg/dl [5]. Dodatkowym celem terapeutycznym są stężenia nie-HDL-C i apoB. W grupie chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z rozpoznaną cukrzycą typu 2 powinny one wynosić odpowiednio < 100 mg/dl i < 80 mg/dl, a w grupie bardzo wysokiego ryzyka nie-HDL-C < 85 mg/dl i apo B < 65 mg/dl. U chorych z grupy bardzo wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2, u których wystąpiło kolejne zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu 2 lat od poprzedniego, można rozważyć docelowe wartości nie-HDL-C < 70 mg/dl i apoB < 55 mg/dl [5]. Pierwszym i najważniejszym elementem leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 i dyslipidemią jest modyfikacja stylu życia oraz redukcja masy ciała. Szczególnie istotną rolę odgrywa prawidłowa dieta oraz regularny aerobowy wysiłek fizyczny. Podstawę farmakologicznego leczenia dyslipidemii stanowią statyny. W badaniu z randomizacją Heart Protection Study wykazano znaczącą przewagę hipolipemizującego efektu leczenia simwastatyną nad placebo. W grupie leczonej statyną zaobserwowano redukcję śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej. Dodatkowo odnotowano niższą częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych i rzadszą konieczność rewaskularyzacji [6]. Obecne dane wskazują, że silniejszy efekt hipolipemizujący wykazują nowsze leki z grupy statyn, takie jak atorwastatyna oraz rozuwastatyna i to one powinny stanowić pierwszy wybór. Należy podkreślić, że stosowanie statyn poprawia rokowanie pacjentów niezależnie od wyjściowego stężenia LDL-C. Ponadto każde obniżenie LDL-C o 1 mmol/l wiąże się z 23-procentową redukcją zapadalności na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe w obserwacji 5-letniej [7]. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego zaleca się rozważenie intensyfikacji leczenia statynami. W przypadku nieosiągnięcia stężeń docelowych w monoterapii statyną należy rozważyć dołączenie ezetymibu. Lek ten wykazuje efekt hipolipemizujący poprzez hamowanie absorpcji egzogennego cholesterolu ze światła przewodu pokarmowego. Korzyści płynące z kojarzenia statyny z ezetymibem wykazano w badaniu z randomizacją IMPROVE-IT. Pacjentów po ostrym zespole wieńcowym z wartościami LDL-C między 50 a 125 mg/dl losowo przydzielono do ramienia otrzymującego ezetymib z simwastatyną lub simwastatynę z placebo. Udowodniono, że połączenie tych dwóch leków skutkuje intensyfikacją działania hipolipemizującego i redukcją ryzyka wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, w skład którego wchodziły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, niestabilna dławica wymagająca hospitalizacji, rewaskularyzacja wieńcowa i udar mózgu niezakończony zgonem [8]. U chorych z cukrzycą typu 2 obserwowany efekt protekcyjny był jeszcze silniejszy niż u pacjentów bez tego rozpoznania [9]. W przypadku nieskuteczności takiego leczenia w zakresie osiągnięcia docelowych stężeń LDL-C, kolejnym krokiem jest dołączenie inhibitora PCSK9. Skuteczność działania hipolipemizującego i poprawę rokowania pacjentów leczonych ewolokumabem potwierdzono w badaniu FOURIER, a efekty leczenia alirokumabem w badaniu ODYSSEY [10, 11]. Skuteczność najnowszych leków, takich jak inklisiran czy kwas bempediowy, wymaga jeszcze potwierdzenia w badaniach klinicznych. Niektóre publikacje donoszą, że stosowanie statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 2, szczególnie w grupie pacjentów z rozpoznanym stanem przedcukrzycowym. Należy jednak pamiętać o protekcyjnym działaniu statyn i korzystnym efekcie sercowo-naczyniowym płynącym z ich zastosowania, który przewyższa potencjalne ryzyko rozwinięcia cukrzycy typu 2. Nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 podczas terapii ezetymibem i inhibitorami PCSK9. Ze względu na fakt, iż zaburzenia lipidowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 często przyjmują postać dyslipidemii aterogennej, dodatkowe korzyści mogą płynąć z zastosowania fibratów. W wytycznych leczenia zaburzeń lipidowych z 2021 r. zastosowaniu fibratów obok statyn u chorych na cukrzycę typu 2 i stężeniem triglicerydów > 200 mg/dl przypisano klasę zaleceń IIa z poziomem dowodów B. Oznacza to, że w wyżej wymienionej sytuacji należy rozważyć ich zastosowanie [2].

Cukrzyca typu 2 i dyslipidemia należą do zaburzeń metabolicznych związanych z wysokim ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W celu poprawy rokowania chorych należy dążyć do odpowiednich stężeń docelowych przede wszystkim w zakresie stężeń LDL-C, ale również nie-HDL-C i apoB, których poziom jest zależny od ryzyka sercowo-naczyniowego danego pacjenta. Podstawę leczenia stanowi modyfikacja stylu życia uzupełniona farmakoterapią ze szczególnym uwzględnieniem statyn, a w przypadku ich nieskuteczności dołączenie ezetymibu i inhibitorów PCSK9.