Czy leczenie niskimi dawkami statyn jest skuteczne? Dlaczego warto dążyć do leczenia maksymalnie tolerowaną dawką statyn?

Autor: lek. Bartosz Krzowski

Zaburzenia gospodarki lipidowej są jednym z głównych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Podwyższone stężenie lipoprotein zawierających na swojej powierzchni apoB skutkuje rozwojem chorób sercowo-naczyniowych na podłożu miażdżycy (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD). Aby obniżyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i poprawić rokowanie pacjentów konieczna jest redukcja całkowitej ekspozycji na podwyższone stężenia poszczególnych frakcji cholesterolu, które w nadmiarze odkładają się w ścianie naczyń krwionośnych formując blaszki miażdżycowe. Szczególnie istotną rolę w tym procesie odgrywa frakcja cholesterolu o niskiej gęstości (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C), ale obecnie coraz większy udział przypisuje się pozostałym cząsteczkom niebędącym HDL (non-HDL).

W celu obniżenia ryzyka sercowo-naczyniowego należy dążyć do możliwie szybkiego osiągnięcia docelowych wartości poszczególnych frakcji, szczególnie LDL-C, ponieważ to właśnie jej stężenie najsilniej koreluje z ryzykiem incydentów niedokrwiennych. Właśnie z tego powodu to stężenie LDL-C jest jednym z celów terapeutycznych terapii hipolipemizującej [1]. Aby go osiągnąć, pacjentom zalecana jest modyfikacja stylu życia zwykle uzupełniona leczeniem farmakologicznym, którego podstawę stanowią inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, czyli popularne statyny. Udowodniono, że podwyższone stężenia lipoprotein zawierających apoB na swojej powierzchni są istotnym czynnikiem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, a redukcja ich wartości bezpośrednio przekłada się na poprawę rokowania pacjentów. Należy dążyć do leczenia maksymalnymi tolerowanymi dawkami statyn, ponieważ stopień redukcji stężenia LDL-C silnie koreluje ze stopniem poprawy rokowania pacjentów. Obecnie wyznaczone cele terapeutyczne w przypadku pacjentów z grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego są możliwe do osiągnięcia właściwie jedynie poprzez stosowanie wysokich lub wręcz maksymalnych dawek dostępnych leków obniżających stężenie cholesterolu. Na licznych konferencjach pojawia się hasło: the lower, the better, czyli im niższe stężenie LDL-C, tym lepiej dla pacjentów, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych.

Efekt hipolipemizujący jest bardzo istotnym, ale nie jedynym mechanizmem działania statyn. Leki należące do tej grupy wykazują działanie wielokierunkowe, czyli plejotropowe. Przez swój wpływ na śródbłonek naczyń stymulują syntezę tlenku azotu, działając wazodylatacyjnie. Szczególnie istotnym mechanizmem działania statyn jest stabilizacja, a nawet w pewnym zakresie regresja blaszki miażdżycowej [2]. Zastosowanie inhibitorów HMG-CoA zmniejsza ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu, antyproliferacyjnemu, immunomodulującemu i antyoksydacyjnemu [3]. Zależność tych efektów od zastosowanej dawki potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Udowodniono, że zastosowanie podwojonej dawki statyn wiąże się z istotnym spadkiem stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP) z 0,34 mg/dl do 0,12 mg/dl, co potwierdza dawkozależność działania przeciwzapalnego. W tym samym badaniu wykazano redukcję stężenia prozapalnej interleukiny 6 z 8,55 pg/dl do 4,81 pg/dl [4].

Opisano również korzyści z zastosowania wysokiej dawki statyn u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Wykazano, że zwiększenie dawki atorwastatyny, będącej przedstawicielem nowoczesnych statyn, z dawki 40 mg/dobę do 80 mg/dobę wiąże się z nasileniem efektu przeciwzapalnego oraz intensyfikacją fibrynolizy, przy jednoczesnym osłabieniu procesu trombogenezy. Po podwojeniu dawki statyny u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celu terapeutycznego przy dawce 40 mg/dl, zaobserwowano istotny statystycznie spadek stężenia CRP, fragmentów F1+2 protrombiny oraz obniżenie inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) [5]. Opisane efekty terapii wysokimi dawkami atorwastatyny mogą przekładać się na lepsze rokowanie pacjentów przez obniżenie potencjału tworzenia skrzepliny na pękniętej blaszce miażdżycowej. Po przekroczeniu pewnego punktu krytycznego następuje destabilizacja blaszki miażdżycowej, pęknięcie włóknistej czapeczki i odsłonięcie jej lipidowego rdzenia. Jest to silnym aktywatorem kaskady krzepnięcia i skutkuje formacją skrzepliny zamykającej światło naczynia. Opisany mechanizm jest najczęstszym podłożem zawału serca. Przez hamowanie trombogenezy, wysokie dawki statyn ograniczają potencjał formowania skrzepliny. Obniżenie stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu skutkuje łatwiejszym rozpadem tworzącej się skrzepliny. Oba te mechanizmy mogą stanowić pewnego rodzaju protekcję przed wystąpieniem ostrego zespołu wieńcowego, co znacząco poprawia rokowanie pacjentów.

W japońskim badaniu REAL-CAD z randomizacją naukowcy ocenili wpływ terapii niskimi oraz wysokimi dawkami statyn na populację azjatyckich pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Połowa pacjentów spośród grupy liczącej 13 054 osób była leczona pitawastatyną w dawce 1 mg/dobę, a połowa w dawce 4 mg/dobę. Złożonym pierwszorzędowym celem końcowym był zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar mózgu oraz niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji. Po blisko 4-letnim średnim okresie obserwacji odnotowano redukcję LDL-C o 14,7 mg/dl w grupie leczonej wysokimi dawkami w porównaniu z grupą leczoną niską dawką (wyjściowo stężenie LDL-C wynosiło odpowiednio 87,7 mg/dl i 88,1 mg/dl). Oprócz efektu hipolipemizującego terapia pitawastatyną w dawce 4 mg/dobę zaskutkowała istotnym obniżeniem złożonego punktu końcowego (HR 0,81, p = 0,01). Ponadto w tej grupie zanotowano niższą całkowitą śmiertelność i redukcję konieczności rewaskularyzacji wieńcowej. W obu grupach raportowano niską częstość poważnych działań niepożądanych [6].

Powyższe dane wskazują, że terapia wysokimi dawkami statyn nie tylko ułatwia osiągnięcie celu terapeutycznego w zakresie LDL-C, ale również bezpośrednio poprawia rokowanie pacjentów dzięki zmniejszonemu potencjałowi do tworzenia zmian miażdżycowych, stabilizacji już istniejącej blaszki miażdżycowej, obniżeniu parametrów stanu zapalnego i hamowaniu procesu trombogenezy. Z tych powodów należy dążyć do terapii maksymalnym tolerowanymi dawkami statyn. Warto dodać, że statyny nawet w maksymalnych dawkach są molekułami dobrze tolerowanymi i rzadko terapia jest przerywana ze względu na działania niepożądane.