Zalety telmisartanu i połączenia z HCT oraz amlodypiną. Dla jakiego pacjenta i kiedy zaczynać od tych skojarzeń

Autor: dr n. med. Anna Wolska-Bułach

Nadciśnienie tętnicze (NT) stanowi jednostkę chorobową o szerokim rozpowszechnieniu.

Leczenie chorych z NT powinno stanowić terapię zindywidualizowaną oraz ściśle dostosowywaną do chorego m.in ze względu na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby współistniejące, dlatego ważne jest umożliwienie dostępu chorego do wszelkich możliwych połączeń leków, tak aby mógł przyjmować terapię wykazującą u niego najwyższą możliwą skuteczność przy jak najlepszej jej tolerancji.W terapii nadciśnienia tętniczego wykorzystujemy pięć głównych grup leków: wydaje się, że jedną z najczęściej stosowanych grup są inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (renin-angiotensin-aldosterone – RAA). Wśród nich możemy wyróżnić dwie grupy różniące się mechanizmem działania: inhibitory konwertazy aniotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACEI) i sartany. Po przeanalizowaniu każdej z tych grup okazuje się, że nawet w obrębie sartanów każda z cząsteczek ma specyficzne właściwości zarówno w zakresie farmakokinetyki, farmakodynamiki, jak i współistniejących właściwości.

Jedną z cząsteczek o bardzo dobrym profilu hipotensyjnym jest telmisartan – antagonista receptora angiotensynowego II (ARB), który został wprowadzony po raz pierwszy do obrotu w 1998 roku w Stanach Zjednoczonych. Lek jest wybiórczym blokerem receptora przeznaczonego dla angiotensyny II, która przyłącza się do aktywnego receptora AT1, powodując:

• silny skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych,
• wzrost ciśnienia tętniczego,
• przyspieszenie pracy serca,
• zwiększenie wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.

Telmisartan zakłóca wiązanie angiotensyny II do receptora AT1, poprzez wiązanie się odwracalnie i selektywnie z receptorami w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Zablokowanie działania angiotensyny II skutkuje spadkiem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego. Cechuje się długim czasem działania, stabilną całodobową redukcją ciśnienia tętniczego oraz możliwością stosowania przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę, receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych. Badania podają, że ma właściwości agonistyczne wobec receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów γ (PPARγ), które mogą przynosić korzystne efekty metaboliczne, ponieważ PPARγ jest receptorem jądrowym regulującym transkrypcję określonych genów, którego geny docelowe są zaangażowane w regulację metabolizmu glukozy i lipidów, a także w odpowiedzi zapalne.
Stosowanie telmisartanu ma zatem znaczenie w:

• leczeniu nadciśnienia tętniczego,
• zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym,
• zmniejszeniu częstości zachorowań z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów z jawną chorobą miażdżycową (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą typu 2 (także w nefropatii cukrzycowej).

W czasie stosowania leku należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami w przepływie żółci, w ciężkich zaburzeniach pracy wątroby oraz przy problemach z nerkami. Zachowanie ostrożności jest konieczne w przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub w przypadku obecności tylko jednej nerki. Ponadto podczas stosowania telmisartanu zaleca się kontrolowanie poziomu potasu, sodu i kreatyniny w osoczu. Przed podaniem leku konieczne jest wyrównanie nieprawidłowości wodno-elektrolitowych występujących u pacjenta. Podczas terapii istnieje ryzyko pojawienia się hipotonii. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Telmisartan może powodować następujące działania niepożądane:

• astenię,
• bezsenność,
• biegunkę,
• ból w klatce piersiowej,
• depresję,
• duszności,
• zapalenie pęcherza,
• ból głowy.

Nie należy łączyć telmisartanu z digoksyną, litem oraz niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w ciąży oraz podczas karmienia piersią.
Leczenie skojarzone przy zastosowaniu preparatów złożonych, zalecane dawnej jako kolejny etap terapii hipotensyjnej, zyskało na znaczeniu dzięki wprowadzeniu stałych połączeń leków. Ponadto monoterapia, zdefiniowana jako zwiększanie dawki pojedynczego leku aż do dawki maksymalnej w celu oczekiwanej redukcji ciśnienia tętniczego, okazuje się często niewystarczająca, by doprowadzić do normalizacji ciśnienia tętniczego. Trudno jest także przewidzieć, który z możliwych do zastosowania leków pozwoli na najszybsze uzyskanie zamierzonego efektu terapeutycznego. W wielu badaniach obserwowano niską skuteczność terapii pierwszego rzutu, co prowadziło do częstych modyfikacji stosowanej farmakoterapii i niekorzystnie wpływało na współpracę z pacjentem.

Wyniki randomizowanych programów terapeutycznych wykazały, że osiągnięcie zakładanego celu terapeutycznego u większości chorych wymagało zastosowania dwóch, a niekiedy większej liczby leków hipotensyjnych. Zakładane korzyści płynące z leczenia NT dwoma lekami z różnych grup o różnych mechanizmach działania sprowadzają się do:

• osiągnięcia lepszego efektu hipotensyjnego,
• lepszej ochrony przed powikłaniami narządowymi,
• zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych,
• zmniejszenia liczby działań niepożądanych, dzięki zmniejszeniu stosowanych dawek w porównaniu z monoterapią (korzystny profil tolerancji),
• poprawy współpracy z pacjentem – m.in. dzięki wspomnianemu zmniejszeniu działań niepożądanych, ponieważ pacjenci z NT wymagają leczenia przez całe życie, istotne jest jak najmniejsze obniżenie jego jakości.

W większości prób klinicznych najczęstszym połączeniem były zestawy dwulekowe.
Ustalono, że terapia skojarzona była w przybliżeniu 5-krotnie skuteczniejsza od podwojenia dawki leku w monoterapii. Wyniki zakończonych badań klinicznych i metaanaliz wykazały, że niektóre z połączeń lekowych mogą być korzystniejsze w porównaniu z innymi.

Telmisartan w terapii skojarzonej z hydrochlorotiazydem

Jednym w pełni udokumentowanym połączeniem dającym synergistyczny efekt hipotensyjny (czyli większy niż suma działania obu leków) jest połączenie diuretyków tiazydowych z ACEI lub sartanem. Lek moczopędny działa natriuretycznie (przynajmniej w pierwszych tygodniach stosowania) i zmniejsza objętość krążącej krwi, co skutkuje aktywacją układu RAA i wzrostem aktywności reninowej osocza. Jest ona niwelowana przez ACEI/ARB, które również zapobiegają najważniejszym działaniom niepożądanym tiazydów – hipokaliemii, hiperurykemii i nasileniu insulinooporności. To połączenie wydaje się szczególnie korzystne u osób z cukrzycą ze względu na konieczność intensywniejszego obniżania ciśnienia, protekcyjne działanie inhibitorów układu RAA na nerki i zwiększenie wrażliwości na insulinę.

Połączenie telmisartanu z hydrochlorotiazydem (HCTZ) wydaje się najsilniejszym ze skojarzeń ARB + HCTZ. W badaniu Neutela i wsp. [1] kombinacja ta bardziej redukowała BP w stosunku do losartanu + HCTZ. Wyższość telmisartanu + HCTZ nad walsaratnem + HCTZ w redukcji BP w godzinach porannych wykazano w prospektywnym badaniu SMOOTH, które dotyczyło populacji o wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym, z nadwagą lub otyłością, cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. W wykonanym ABPM połączenie telmisartanu z HCTZ obniżyło średnie SBP o 3,0 mm Hg i DBP o 1,6 mm Hg w ciągu całej doby w porównaniu z kombinacją walsartanu z HCTZ [2]. W badaniu MICCAT-2 z udziałem około 1600 pacjentów z NT, u których rozpoczęto leczenie telmisartanem w dawce 40 mg i w razie potrzeby zwiększano dawkę do 80 mg i/lub dołączano hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg, na podstawie ABPM wykazano istotną redukcję średnich wartości BP w ciągu dnia (-11,8/-7,2 mm Hg) i nocy (-9,6/-5,7 mm Hg). Terapia telmisartanem była szczególnie efektywna w redukcji BP we wczesnych godzinach porannych. Ocena dobowego profilu działania telmisartanu pokazała efektywność działania leku przez całe 24 godziny. Ponadto zaobserwowano, że tolerancja i bezpieczeństwo połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu są porównywalne z właściwymi monoterapii telmisartanem [3]. Zapewne ma na to wpływ porównywalna z placebo tolerancja telmisartanu, jak również znoszenie przez ARB działań niepożądanych diuretyku, głownie hipokaliemii. W badaniu ATHOS porównano u osób starszych z izolowanym nadciśnieniem skurczowym działanie hipotensyjne telmisartanu w dawce 40–80 mg stosowanego łącznie z HCTZ w dawce 12,5 mg oraz amlodipiny w dawce 5–10 mg stosowanej łącznie z HCTZ w dawce 12,5 mg. Kontrola SBP była istotnie lepsza podczas stosowania telmisartanu z HCTZ (65,9%) niż podczas stosowania skojarzenia amlodypiny z HCTZ (58,3%). Dzięki podawaniu skojarzenia telmisartanu z HCTZ uzyskano istotne obniżenie SBP w porównaniu ze skojarzeniem amlodypiny z HCTZ w okresie 24 godzin, rano i w ciągu dnia. W grupie stosującej amlodypinę wystąpiło więcej działań niepożądanych niż w grupie stosującej telmisartan, co wiązało się z częstszym przerywaniem leczenia przez pacjentów przyjmujących amlodypinę. W grupie osób starszych telmisartan wykazał się zatem nie tylko lepszą skutecznością hipotensyjną, lecz również dobrą tolerancją [4]. Neldam i wsp. przeprowadzili w sumie 6 badań trzeciej fazy porównujących skuteczność i bezpieczeństwo telmisartanu w dawce 40 lub 80 mg w połączeniu z HCTZ w dawce 12,5 mg oraz telmisartanu stosowanego w monoterapii [5]. Okazało się, że redukcja skurczowego (systolic blood pressure – SBP) oraz rozkurczowego (diastolic blood pressure – DBP) ciśnienia tętniczego była bardziej nasilona w grupie terapii łączonej. Jednocześnie uzyskano istotnie statystycznie częściej kontrolę w zakresie SBP, DBP oraz BP. Ustalono, że zarówno bezpieczeństwo, jak i tolerancja stosowania leków były takie same w przypadku monoterapii i terapii łączonej. Dodatkową korzyścią jednoczesnego stosowania telmisartanu i HCTZ jest rzadsze występowanie epizodów hipokaliemii niż podczas monoterapii HCTZ [6].

W innym badaniu porównującym telmisartan w dawce 80 mg lub 80 mg w połączeniu z HCTZ w dawce 25 mg wśrod pacjentów z nadciśnieniem tętniczym co najmniej drugiego stopnia okazało się, że rozpoczęcie terapii od leku skojarzonego wiązało się z bardziej nasiloną redukcją ciśnienia tętniczego oraz większym odsetkiem pacjentów osiągających cele terapeutyczne [7]. Telmisartan oprócz wpływu na receptory dla angiotensyny ma zdolność pobudzania receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów γ (PPARγ) [8]. Jest to punkt uchwytu tiazolidynedionów (glitazonów), leków stosowanych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania wykazują, że telmisartan łączy się z częścią PPARγ, która jest odpowiedzialna za łączenie się z ligandami, czego efektem może być dodatkowy wpływ na metabolizm glukozy [9]. Istnieją badania porównujące telmisartan z innymi sartanami (np. eprosartanem), które wskazują na różnice w zakresie wpływu na osoczowe stężenie insuliny, glukozy, triglicerydów, cholesterolu całkowitego i we frakcji LDL na korzyść telmisartanu [10]. Połączenie telmisartanu z HCTZ wydaje się zatem korzystne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak: otyłość, cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca, upośledzenie czynności nerek, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych w wywiadzie.

Telmisartan w terapii skojarzonej z amlodypiną

Stosunkowo nową kombinacją lekową mającą zastosowanie w terapii hipotensyjnej jest połączenie ARB z antagonistą wapnia. Leki z grupy pochodnych dihydropirydyny powodują rozkurcz tętnic, co aktywuje układ RAA i układ współczulny, w wyniku czego dochodzi do skurczu naczyń, tachykardii oraz retencji sodu i wody. Następuje więc osłabienie działania hipotensyjnego antagonisty wapnia przez mechanizmy kompensacyjne. Dodanie sartanu i blokada RAA przeciwdziała tym mechanizmom. Obrzęki obwodowe to częsty i uciążliwy objaw uboczny antagonistów wapnia, w tym wypadku amlodypiny. Są one efektem głównego mechanizmu działania substancji z grupy antagonistów wapnia, czyli działania rozszerzającego tętniczki obwodowe. Prowadzi to do zwiększenia ciśnienia w naczyniach włosowatych, co nasila przesączanie płynu do przestrzeni zewnątrznaczyniowej (ucieczki płynu poza naczynie), które objawia się jako obrzęki obwodowe. Sartany, zmniejszając opory pozawłośniczkowe przez zmniejszenie ciśnienia w naczyniach włosowatych, pozwalają ograniczyć przesączanie płynu do przestrzeni zewnątrznaczyniowej i prowadzą do ustąpienia obrzęków obwodowych w szybszym czasie lub sprawiają, że u pacjentów przyjmujących ten lek obrzęki utrzymują się krócej.

W badaniu grupy 562 pacjentów z ciśnieniem rozkurczowym 95–119 mm Hg w pomiarach gabinetowych (pacjenci z nadciśnieniem 1. i 2. stopnia) oceniono wpływ terapii złożonej amlodypiną i telmisartanem na wysokość ciśnienia tętniczego mierzonego poza gabinetem [11]. Chorzy byli przydzieleni do grup otrzymujących telmisartan w dawce 20/40/80 mg lub placebo oraz amlodypinę w dawce 2,5/5/10 mg lub placebo. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego były przeprowadzone wyjściowo oraz po 8 tygodniach leczenia. Oceniano zmianę wartości 24-godzinnych pomiarów ciśnienia tętniczego w porównaniu z wartościami wyjściowymi oraz odsetek osób, które odpowiedziały na leczenie (spadek ciśnienia o ≥ 10 mm Hg i/lub < 130/80 mm Hg w średniej z 24-godzinnych pomiarów) i pacjentów w grupie kontrolnej (130/80 mm Hg w średniej z 24-godzinnych pomiarów). W każdej grupie, w której zastosowano terapię skojarzoną, zaobserwowano większą redukcję wysokości 24-godzinnego ciśnienia tętniczego w stosunku do pacjentów z monoterapią. W przypadku maksymalnych dawek (telmisartan 80 mg i amlodypina 10 mg) średnia redukcja w stosunku do wyjściowego ciśnienia tętniczego wynosiła –22,4/–14,6 mm Hg vs. –11,9/–6,9 mm Hg dla amlodypiny 10 mg i –11,0/–6,9 mm Hg dla telmisartanu 80 mg (p < 0,0001). W grupie leczonej terapią złożoną kontrola ciśnienia tętniczego (24-godzinne ABPM < 130/80 mm Hg) była znamiennie lepsza niż w grupie monoterapii. Oceniono także wpływ opisywanego połączenia lekowego w różnych dawkach na wydzielanie albumin z moczem u 300 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i mikroalbuminurią. Przez 4 tygodnie pacjenci byli leczeni telmisartanem w dawce 40 mg i amlodypiną w dawce 2,5 mg, następnie chorzy, u których nie osiągnięto kontroli ciśnienia (RR > 130/80 mm Hg) (210 osób) zostali przydzieleni do grupy ze wzrastającą dawką telmisartanu (maksymalnie 160 mg/dobę) i stałą dawką amlodypiny 2,5 mg oraz do grupy ze wzrastającą dawką amlodypiny (maksymalnie 10 mg/dobę) i stałą dawką telmisartanu 40 mg. Gabinetowe wartości pomiarów ciśnienia, wydzielanie albumin z moczem, kreatynina i stężenie potasu w osoczu, stężenie glukozy na czczo i hemoglobiny glikozylowanej zostały oznaczone w końcowym etapie ramienia telmisartan 40 mg/amlodypina 2,5 mg oraz po 48 tygodniach leczenia. Nie stwierdzono różnic w wielkości redukcji ciśnienia tętniczego w obydwu grupach w stosunku do wyjściowego ciśnienia tętniczego. Redukcja wydzielania albumin z moczem była znamiennie większa w grupie leczonej wzrastającą dawką telmisartanu w stosunku do grupy ze wzrastającą dawką amlodypiny. Większa dawka obydwu grup leków wiązała się ze znamiennie większą redukcją wydzielania albumin z moczem [odpowiednio 47,5% (p < 0,01), 65,3% (p < 0,001) i 77% (p < 0,0001) dla telmisartanu 80, 120 i 160 mg/amlodypina 2,5 mg dobę i 34% (p < 0,03), 37% (p < 0,03) i 33% (p < 0,03) dla amlodipiny 5; 7,5 i 10 mg/telmisartan 40 mg na dobę]. Wyniki wskazują na większą redukcję albuminurii przy stosowaniu terapii złożonej i wzrastających dawek telmisartanu przy podobnej redukcji ciśnienia tętniczego [12]. Do 4-miesięcznego badania obserwacyjnego porównującego kontrolę glikemii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 leczonych telmisartanem i amlodypiną zakwalifikowano 40 osób leczonych metforminą, bez wcześniejszej terapii hipotensyjnej. Pacjenci otrzymali rosiglitazon w dawce 4 mg, ponadto pierwsza grupa otrzymała telmisartan 80 mg, druga grupa amlodypinę w dawce 10 mg. Stwierdzono znamienną redukcję ciśnienia w obydwu grupach (w pierwszej –13,5%, w drugiej –13,3%). Niższą glikemię, hemoglobinę glikozylowaną, wskaźnik HOMA oraz wyższą adiponektynę obserwowano w grupie telmisartanu w porównaniu z grupą leczoną amlodypiną. Połączenie telmisartanu z rosiglitazonem wydaje się mieć synergistyczny, korzystny wpływ na leczenie zespołu metabolicznego [13]. Kolejne badanie (ABC) było przeprowadzone w celu oceny działania hipotensyjnego i metabolicznego skojarzonej terapii telmisartanem i amlodypiną u osób starszych z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, którzy nie osiągnęli docelowych wartości ciśnienia tętniczego w trakcie przynajmniej 2-miesięcznej terapii amlodypiną w dawce 5 mg z 80 mg walsartanu lub 8 mg kandesartanu. Leczenie dotychczasowym preparatem antagonisty receptora angiotensyny zastąpiono telmisartanem w dawce 40 mg. Po codziennej obserwacji wartości ciśnienia, po 12 tygodniach stwierdzono znamienną redukcję wysokości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w godzinach porannych i wieczornych w pomiarach domowych. Zastosowanie telmisartanu wiązało się także ze znamiennym wzrostem stężenia adiponektyny w surowicy w porównaniu z sartanami stosowanymi uprzednio. Autorzy sugerują, że terapia złożona w postaci amlodypiny i telmisartanu może mieć bardzo korzystne kardiometaboliczne działanie u starszych osób [14]. Szczególną zaletą terapii złożonej sartanu z antagonistą wapnia u starszych chorych z nadciśnieniem tętniczym jest profilaktyka migotania przedsionków. Związek migotania przedsionków z podeszłym wiekiem oraz nadciśnieniem tętniczym został opisany wiele lat temu [15]. W badaniu Framingham wykazano obecność utrwalonego migotania przedsionków u 2% badanych w wieku 60–69 lat, 5% w wieku 70–79 lat i 9% osób w przedziale wiekowym 80–89 lat [16]. Wystąpienie migotania przedsionków jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu zarówno w populacji całkowitej, jak i wśród osób starszych. Za najistotniejsze czynniki ryzyka uważa się: nadciśnienie tętnicze (występuje u 39% badanych z migotaniem przedsionków), niewydolność serca (30%) i chorobę niedokrwienną serca (17%). Oprócz jawnych klinicznie zawałów mózgu, migotanie przedsionków wiąże się z powtarzalnymi epizodami niemego niedokrwienia CSN - uważa się, że mogą one dotyczyć blisko połowy pacjentów z tą arytmią. Oprócz mikrozatorów bierze się też pod uwagę znaczenie chwilowego pogorszenia perfuzji CSN w wyniku spadku rzutu serca. W efekcie AF jest również odpowiedzialne za rozwój otępienia naczyniopochodnego [15]. W licznych badaniach obserwowano profilaktyczny wpływ sartanów na wystąpienie epizodów migotania przedsionków. W metaanalizie 21 badań klinicznych, w których łącznie wzięło udział 91 381 pacjentów, stwierdzono, że ACEI/ARB są skuteczne w pierwotnej i wtórnej prewencji migotania przedsionków. Preparaty z grup ACEI/ARB redukują ryzyko względne migotania przedsionków łącznie o 25%. Efekt ten był szczególnie widoczny u chorych z nadciśnieniem tętniczym [17]. W badaniu VALUE [18] w grupie 15 245 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym stosowano telmisartan w dawce 80–160 mg lub amlodypinę w dawce 510 mg w połączeniu z inną terapią hipotensyjną w celu oceny wpływu leczenia na wystąpienie nowo rozpoznanego migotania przedsionków na podstawie corocznie wykonywanego elektrokardiogramu. Wyniki badania wskazują na przewagę antagonisty receptora angiotensyny nad antagonistą wapnia w zakresie zmniejszenia ryzyka wystąpienia nowego migotania przedsionków. Podsumowanie

Skuteczność terapii nadciśnienia tętniczego w Polsce jest ciągle niewystarczająca. Wydaje się, że jednym z powodów jest brak współpracy ze strony pacjentów oraz obawa przed politerapią ze strony lekarzy. Stosowanie leków złożonych ma szansę korzystnie wpłynąć na oba te czynniki i przyczynić się do poprawy skuteczności leczenia. W związku z tym preparaty złożone szczególnie zaleca się u osób ze zwiększonym ryzykiem niestosowania się do zaleceń lub przerwania terapii. Dotyczy to zwłaszcza osób młodych, zaczynających leczenie. Celowe jest również stosowanie preparatów złożonych u osób w podeszłym wieku, z licznymi chorobami współistniejącymi, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i interakcji lekowych.

Opisywane połączenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem i amlodypiną – leków stosunkowo długodziałających, wykazujących wysoką skuteczność działania hipotensyjnego, zwłaszcza w połączeniu (działanie addycyjne) i charakteryzujących się niską częstością objawów ubocznych (albo wzajemnie te objawy niwelujących), podawane raz na dobę – powinno być przydatne w terapii nadciśnienia, zwłaszcza u osób z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (w tym cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek), w tym osób w starszym wieku (także z migotaniem przedsionków).